Back

ⓘ Frenuesi tirozinë-kinazë, TKI. Frenuesi tirozin kinaze eshte nje ilaç farmaceutik qe frenon kinazat e tirozines. Kinazet tirozine jane enzimat pergjegjese per a ..




Frenuesi tirozinë-kinazë (TKI)
                                     

ⓘ Frenuesi tirozinë-kinazë (TKI)

Frenuesi tirozin kinaze eshte nje ilaç farmaceutik qe frenon kinazat e tirozines. Kinazet tirozine jane enzimat pergjegjese per aktivizimin e shume proteinave me ane te kaskadave te transduksionit te sinjalit. Proteinat aktivizohen duke shtuar nje grup fosfat ne proteine, nje hap qe TKI e frenon. TKI-te perdoren zakonisht si ilaçe antikancerogjene.Per shembull, ato kane rezultate te permiresuara ne menyre te konsiderueshme ne leucemine mielogjene kronike.

Ata quhen gjithashtu tirofostina, emri i shkurter per "frenues tirozine fosforilimin", i krijuar fillimisht ne nje botim te vitit 1988, i cili ishte pershkrimi i pare i komponimeve qe pengojne veprimtarine katalitike te receptorit te faktorit te rritjes epidermale EGFR.

Studimi i vitit 1988 ishte demonstrimi i pare i nje kerkimi dhe zbulimi sistematik te frenave te peshes molekulare te fosforilimit te tirozines, te cilat nuk pengojne proteinat kinaze qe fosforilojne mbetjet serine ose mbetjet treonine dhe mund te bejne diskriminimin midis fushave te kinazes se EGFR dhe asaj te receptorit te insulines. Me tej u tregua se pavaresisht nga konservimi i fushave tirozine-kinaze,domenet mund te dizejnojne dhe sintetizojne tirfostinat qe diskriminojne kinazat proteinike madje te lidhura ngushte si tirozina si EGFR dhe te perafertat e saj HER2.

                                     

1. Zhvillimi i ilaceve

TKI te shumta qe synojne kineza te ndryshme te tirozines jane gjeneruar nga krijuesit e ketyre komponimeve dhe vertetohet se jane agjente efektive kunder tumorit dhe agjente anti- leukemike. Bazuar ne kete pune, imatinib u zhvillua kunder leuçemise mielogjene kronike CML dhe me vone ne gefitinib dhe erlotinib qe synonin receptorin EGF. Sunitinib, nje frenues i receptoreve per FGF, PDGF dhe VEGF gjithashtu bazohet ne studimet e hershme te TKI qe synojne receptoret VEGF.

Adavosertib eshte nje frenues i kinazes Wee1 qe po kalon prova te shumta klinike ne trajtimin e tumoreve te ngurta refraktare. Sidoqofte, toksikime te tilla si mielosupresioni, diarreja dhe takiarritmia supraventrikulare jane lindur gjate perpjekjes per te percaktuar toksicitetin dhe efektivitetin e ilaçit.

Lapatinib, FDA e aprovuar per trajtim ne lidhje me kimioterapine ose terapine hormonale, aktualisht po kalon edhe prova klinike ne trajtimin e kancerit te gjirit te mbivendosura nga HER2, duke shprehur kancerin e gjirit, pasi sugjerohet se terapia me doze te larte intermitente mund te kete efikasitet me te mire me toksicitet te menaxhueshem sesa dozimi standard i vazhdueshem. Nje gjykim klinik i fazes I gjeti pergjigje dhe pergjigje dramatike ndaj kesaj linje trajtimi, me toksicitetin me te zakonshem qe ishte diarreja.

                                     

2. Mekanizmat

TKI operojne nga kater mekanizma te ndryshem: ata mund te konkurrojne me trofosfat adenozine ATP, entitetin fosforilues, substratin ose te dy ose mund te veprojne ne nje menyre alosterike, domethene te lidhen me nje sit jashte sitit aktiv, duke ndikuar ne aktivitetin e tij nga nje ndryshim konformues. Kohet e fundit TKIs jane treguar se privoje kinozat e tirozines nga aksesi ne sistemin chaperone molekulare Cdc37 - Hsp90 nga e cila ata varen per qendrueshmerine e tyre qelizore, duke çuar ne kudoteklarimin dhe degradimin e tyre. Terapia e transduksionit te sinjalit ne parim mund te aplikohet edhe per semundjet jo-kanceroze te perhapjes dhe per kushte inflamatore. Deri me tani TKI nuk jane zhvilluar per trajtimin e kushteve te tilla.